吳孟達跟周星馳是不少觀眾眼中的最佳拍檔，自於1989年劇集《蓋世豪俠》及《他來自江湖》中，二人搞笑的幕前演出默契極佳，私下亦情同父子，關係好到一度上契，並由星仔做契爺，吳孟達做契仔，其後周星馳闖影壇，吳孟達成為周星馳電影中的最佳綠葉，合作過的經典包括《賭聖》、《賭俠》、《整蠱專家》、《逃學威龍》、《鹿鼎記》、《九品芝麻官》、《食神》、《喜劇之王》、《少林足球》等。其中1990年上演的《賭聖》票房收入逾4,000萬港元，破了港產片票房紀錄，吳孟達在戲中飾演周星馳的三叔，尤其讓人印象深刻。1992年周星馳主演的五部電影包辦了該年度票房榜首的前五名，其中三部都有吳孟達參與。
至2001年的《少林足球》票房以6,000多萬港元再度破港產片票房紀錄，但自此二人沒再合作，有傳2004年周星馳拍《功夫》，吳孟達因周星馳邀請而預留檔期，最後周星馳卻說沒預他參演，二人自此生芥蒂。吳孟達後來曾表示，其實二人並無交惡仍有聯絡，就算他生病時，周星馳也有慰問，甚至邀請他演《美人魚》，奈何吳孟達當時身體狀況不佳婉拒。二人關係越行越遠，吳孟達指最大原因是交友圈不同，他前年接受訪問時更慨嘆：「現在有老死不相往來那種感覺。」但近日他現身內地綜藝節目被主持問到與周星馳會否仍有合作機會？他帶笑回答：「我還沒死，他還沒退休，一定有機會。」