飛機日復日升降起落，見證幾對有情人緣來緣去、緣散緣聚。故事延續十年前的《衝上雲霄》，Sam（吳鎮宇飾）妻子Zoe（胡杏兒飾）先天性心漏症惡化，他辭去機師之職，陪妻子各地旅行。Zoe不欲丈夫看見自己瀕死慘況，悄然離開他。Sam喪妻後留在英國療傷，直至遇上失戀流浪的Holiday（陳法拉飾），在解開對方與男友間的心結期間，自己也得到釋懷，故重返工作崗位，加入Skylette航空再次飛翔，因而結識了瀟灑不羈的機長Captain Cool（張智霖飾），以及貌似Zoe的飛機維修督導員夏晨（胡杏兒飾），展開人生旅程的新一頁……
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