電影《第601個電話》改編自去年內地轟動一時的600位明星電話網上大曝光事件，女主角易淑（周筆暢飾）是一個生活不如意的小人物，其手機號碼與大明星天佑（張栢芝飾）只相差一個數字。在600個明星手電號碼曝光後，易淑變成第601個受害者，不時受到騷擾，正當她想更換電話號碼之際，卻接到患有重病的男孩阿文（胡歌飾）來電，他的心願是為天佑寫一首歌，以為易淑是天佑經理人的阿文，更將自己寫的歌唱給她聽。
與此同時，天佑因一直為沒有新歌而對事業和人生感到絕望，董事長（張國立飾）為迫她繼續唱歌，還找打手威脅她。在天佑準備自殺的一刻，她接到了阿文的電話，優美的旋律在電話中飄出。